Objectives

驗證 [18F]MC225 作為一種特定的 P-glycoprotein (P-gp) PET 顯影劑，可用於使用 cyclosporin 作為抑制劑，在活體人體 blood-brain barrier (BBB) 測量 P-gp 功能的變化。
顯示在給予 cyclosporin 後，[18F]MC225 在全腦 grey matter 的 volume of distribution (VT) 顯著增加，反映了 P-gp 的抑制。
顯示 [18F]MC225 對於研究 P-gp 在 neuropsychiatric diseases 和 neuropharmacology 中的作用是一個有前景的工具。

Methodology

十四名健康受試者接受了動態 [18F]MC225 PET 掃描 (60 分鐘)，並進行連續動脈採血和 T1-weighted MRI 作為解剖參考。
其中五名受試者在第二次掃描前 30 分鐘開始接受 cyclosporin (2.5 mg/kg/hour) 持續輸注，以抑制 BBB 的 P-gp 功能。
PET 影像與 MRI 進行 co-registration，並進行 motion correction 和空間正規化至 MNI 空間。使用 Hammer's atlas 定義 regions of interest (ROIs)。
提取 tissue time-activity curves (TACs)，並使用經 metabolite correction 的 plasma 和 whole blood curves 作為 input functions，擬合 compartment models (1T2k, 2T3k, 2T4k)。
根據 Akaike Information Criteria (AIC) 權重和視覺檢查，選擇 reversible two-tissue compartment model (2T4k) 作為最佳的定量模型。
統計分析包括 paired t-tests，並使用 False Discovery Rate (FDR) 進行多重比較校正。

在給予 cyclosporin 後，全腦 grey matter 的 volume of distribution (VT) 從 baseline 的 6.18±1.29 mL·cm−3 顯著增加到 9.00±1.29 mL·cm−3 (p=0.003)，增加了 45±22%。
最顯著的 VT 差異出現在 amygdala (baseline 6.39±1.78 mL·cm−3 vs 抑制後 12.36±4.47 mL·cm−3)。
baseline 和 cyclosporin 掃描之間，K1 或其他 micro parameters (k2, k3, k4) 沒有顯著差異。
在 60 分鐘時，parent fraction 有顯著差異 (baseline 68±4%, cyclosporin 78±5%, p=0.012)。
未校正或經 metabolite correction 的 plasma input function 的 area under the curve (AUC) 沒有顯著差異。
baseline 和 cyclosporin 掃描之間的 SUV 沒有顯著差異。
SUV 和 VT 之間的相關性較低 (baseline R2=0.360, cyclosporin 後 R2=0.540)。
只有 60 分鐘的掃描時間顯示全腦 grey matter 的 VT 有顯著增加。

在 cyclosporin 組中只有五名受試者，樣本量相對較小，這可能限制了檢測除 VT 外所有區域或參數顯著變化的能力。在未來的研究中增加樣本量可以強化研究結果。
研究承認未測量 [18F]MC225 在 plasma 中的 free fraction，這可能受到 cyclosporin 的影響並影響 VT 的計算。定量 free fraction 將提供更完整的顯影劑動力學資訊。
2T4k 模型所顯示的第二個 compartment 的攝取，其生物學意義仍不清楚。需要進一步研究以了解這個 compartment 代表什麼以及它與 P-gp 功能的關係。
儘管根據 P-gp 的 efflux 機制有所預期，但 K1 沒有顯著變化，這值得進一步探討。了解為何 VT 顯著變化而 K1 沒有，可以為 [18F]MC225 在活體內與 P-gp 的特定交互作用提供有價值的見解。
SUV 與 VT 之間的低相關性突顯了 semi-quantitative analysis 的局限性。雖然提出了 image-derived input functions 作為一種侵入性較小的替代方案，但在臨床應用之前，需要徹底驗證其用於 [18F]MC225 定量的準確性和可靠性。